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La Apoptina es una proteína pequeña del virus de la anemia de pollo que induce apoptosis (suicido célular programado) en más de 80 tipos de células tumorales, pero no afecta a las células sanas. Por ello, se considera a la Apoptina como un fármaco prometedor y se encuentra en fase de ensayos clínicos. No obstante, su fuerte tendencia a oligomerizar reduce su capacidad de entrar en las células e impide los estudios estructurales. Por ello, hemos preparado y caracterizado una variante monómerica de la Apoptina que conserva, en gran medida, la actividad anti-tumoral de la proteína silvestre. Utilizando la RMN, mostramos que esta variante es desordenada y dinámica en escalas de tiempo de ps-ms. El ensamblaje conformacional no se altera significativamente por fosforilación, adición de Mg++, cambios de pH, o condiciones redox. Estos resultados apoyan un modelo para el mecanismo de acción de la Apoptina en el cual ciertas quinasas específicas de células tumorales fosforilizan la Apoptina, lo que lleva a su acumulación en el núcleo y la activación de la apoptosis de tipo p53-independiente.
Referencias:
1. "Insights into the mechanism of Apoptin's exquisitely selective anti-tumor action from atomic level characterization of its conformation and dynamics." Ruiz-Martínez S, Pantoja-Uceda D, Castro J, Vilanova M, Ribó M, Bruix M, Benito A, Laurents DV. Arch Biochem Biophys. (2017) 614:53-64.
doi:10.1016/j.abb.2016.12.010
2. "A truncated Apoptin protein variant selectively kills cancer cells." Ruiz-Martínez S, Castro J, Vilanova M, Bruix M, Laurents DV, Ribó M, Benito A. Invest New Drugs (2017).
doi:10.1007/s10637-017-0431-6
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El complejo formado por el sensor neuronal de Ca2+ NCS-1 y el factor intercambiador de guanina Ric8a co-regulan de manera antagónica el número de sinapsis y la probabilidad de liberación de neurotransmisor, siendo por tanto potenciales dianas terapéuticas para enfermedades de la sinapsis, tales como el síndrome del “X frágil” (FXS), la forma más común de autismo hereditario. La combinación de estudios cristalográficos y cribados virtuales ha permitido encontrar una pequeña molécula derivada de la fenotiazina capaz de inhibir la interacción entre estas dos proteínas, con una superficie de contacto grande y compleja. La administración del compuesto reduce el aberrantemente elevado número de sinapsis y mejora el aprendizaje en un modelo de mosca del síndrome del cromosoma X frágil. Además, los estudios de relación estructura-función han demostrado el mecanismo de acción de esta molécula. Este trabajo abre la puerta al desarrollo de nuevos fármacos para tratar enfermedades neuronales con alteración de la sinapsis, como en el caso del autismo y el Alzheimer.
Este trabajo ha sido realizado por investigadores de tres centros del CSIC (el Instituto de Química-Física “Rocasolano”, el Instituto Cajal y el Centro de Investigaciones Biológicas) y el Centro de Investigaciones Biomédicas “Alexander Fleming” de Grecia.
Alicia Mansilla, Antonio Chaves-Sanjuan, Nuria E. Campillo, Ourania Semelidou, Loreto Martínez-González, Lourdes Infantes, Juana María González-Rubio, Carmen Gil, Santiago Conde, Efthimio M. C. Skoulaki, Alberto Ferrús, Ana Martínez, María José Sánchez-Barrena. “Interference of the complex between NCS-1 and Ric8a with phenothiazines regulates synaptic function and is an approach for fragile X syndrome”. Proc. Nat. Acad. Sci., PNAS (2017).
doi:10.1073/pnas.1611089114
Nota de prensa de EFE
Nota de prensa del CSIC
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Existe una conexión compleja entre el reciclaje de la pared bacteriana y la manifestación de resistencia a antibióticos β-lactámicos en muchas enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. Este proceso está mediado por productos específicos del reciclaje de la pared (muropétidos) que son internalizados en el citoplasma y reconocidos por el regulador transcripcional AmpR para la expresión de la enzima β-lactamasa clave en la resistencia a antibióticos. Mediante una combinación de diferentes técnicas (cristalografía de rayos X, espectrometría de masas y dinámica molecular) hemos caracterizado el dominio de unión al efector (EBD) de AmpR. Nuestros resultados proporcionan información crucial sobre el reconocimiento de los muropéptidos que desencadenan la resistencia y revisan el dogma establecido hasta el momento. Este trabajo es parte de un esfuerzo colaborativo entre el IQFR y la Universidad de Notre Dame (Indiana, USA).
Dik, D.A.; Domínguez-Gil, T.; Lee, M.; Hesek, D.; Byun, B.; Fishovitz, J.; Boggess, B.; Hellman, L.M.; Fisher, J. F.; Hermoso, J.A.; Mobashery, S. “Muropeptide Binding and the X-Ray Structure of the Effector Domain of the Transcriptional Regulator AmpR of Pseudomonas aeruginosa”. J. Am. Chem. Soc. (2017).
doi:10.1021/jacs.6b12819
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Hemos estudiado las propiedades termoquímicas [1] y electrónicas [2] de especies químicas halogenadas, de especial relevancia en diversos procesos atmosféricos (p.ej. en la destrucción catalítica del ozono y calidad del aire).
Encontramos, por una parte, que cálculos ab initio del tipo Gn (Gaussian-n, n=3,4) son una excelente alternativa para determinar valores precisos de calores de formación y energías de enlace carbono-halógeno de una amplia variedad de especies orgánicas incluyendo cloro y bromo [1]. Estos datos serán posteriormente implementados en modelos climáticos para la evaluación del impacto atmosférico de dichos compuestos.
Por otra parte, mostramos que la metodología CASPT2 (“Complete Active Space Self Consistent Field Perturbation Theory”) permite determinar valores fiables de parámetros ópticos de absorción (en el rango UV-Visible) de especies representativas como IBr o HgBr2 que tienen particular connotación en procesos fotoquímicos de la atmósfera [2].
[1] J.Z. Dávalos, R. Notario, C.A. Cuevas, J.M. Oliva, A. Saiz-Lopez: “Thermochemistry of halogen-containing organic compounds with influence on atmospheric chemistry”. Comp. Theor. Chem. 1099 (2017) 36-44. DOI:10.1016/j.comptc.2016.11.009
[2] S.P. Sitkiewicz, J.M. Oliva, J.Z. Dávalos, R. Notario, A. Saiz-Lopez, D.R. Alcoba, O.B. Oña, D. Roca-Sanjuán; “Ab initio quantum-chemical computations of the electronic states in HgBr2 and IBr: Molecules of interest on the Earth's atmosphere”. J. Chem. Phys. 145 (2016) 244304, 1-14. DOI:10.1063/1.4971856
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La magnetita es el mineral que documenta el campo magnético de la Tierra en el pasado. Por lo tanto su magnetismo, y especialmente sus cambios con la temperatura, han sido muy estudiados en geofísica y ciencia de la materia condensada. La magnetita presenta varias transiciones de fase, algunas puramente magnéticas como la transición de reorientación de spin (típicamente a 130-140K), donde la imanación cambia de dirección. Otras modifican su magnetismo, como la transición de Verwey, una transición metal-aislante debida al cambio de la estructura cristalina, de cúbica a monoclínica. Hemos empleado recientemente nuevas técnicas de microscopía para observar los cambios de los dominios magnéticos provocados por estas transiciones: una es la microscopía de electrones de baja energía y polarizados en spin (SPLEEM), con tan sólo cuatro instrumentos en el mundo, en colaboración con Andreas K. Schmid y otros investigadores del Berkeley National Laboratory, y otra es la microscopía de fotoemisión de electrones resueltos en spin (spin-PEEM), de la cual existe un único instrumento, en el Max Planck Institute for Microestructure Physics (Halle), en colaboración con Christian Tusche. La parte superior izquierda de la figura muestra la imagen SPLEEM de los dominios magnéticos por debajo de la temperatura de Verwey, donde los colores indican la dirección según el esquema mostrado más abajo (1); la parte derecha muestra la imagen de spin-PEEM (2) de la magnetización por encima (arriba) y por debajo (abajo) de la temperatura de Verwey. Estas técnicas han permitido obtener imágenes muy detalladas de los dominios magnéticos antes y después de ambas transiciones, con resolución espacial de nm.
(1) Laura Martín-García, Arantzazu Mascaraque, Beatriz M. Pabón, Roland Bliem, Gareth S. Parkinson, Gong Chen (陈宫), Andreas K. Schmid, and Juan de la Figuera, "Spin reorientation transition on magnetite (001)", Phys. Rev. B 93 (2016) 134419, DOI:10.1103/PhysRevB.93.134419
(2) J. de la Figuera and C. Tusche, "The Verwey transition observed by spin-resolved photoemission electron microscopy", App. Surf. Sci. (2016), DOI:10.1016/j.apsusc.2016.05.140