Investigacion-oculto

Científicos del IQFR, la Univ de Bergen y el CNIO publican en PNAS la estructura atómica de la fenilalanina hidroxilasa, una enzima humana cuyos fallos son responsables de la enfermedad fenilcetonuria.

La fenilcetonuria, también conocida como PKU, es una enfermedad congénita que afecta a uno de cada 10.000 recién nacidos de media. Los niños afectados con PKU sufren un trastorno de su metabolismo, ya que el cuerpo no es capaz de metabolizar adecuadamente un aminoácido, la fenilalanina, la cual, en grandes cantidades, resulta tóxica para el sistema nervioso central. Los niños afectados experimentan graves problemas de desarrollo neurológico y psicosociales que resultan en una baja calidad de vida y una gran carga social.

La fenilalanina hidroxilasa (PAH) es una enzima clave en el catabolismo de la fenilalanina, y las mutaciones en esta enzima causan fenilcetonuria (PKU). En un esfuezo colaborativo entre el Inst. de Química-Física Rocasolano, la Universidad de Bergen y el CNIO se ha conseguido resolver la largamente esperada estructura 3D de la PAH humana de longitud completa, tanto unida como en complejo con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). Los resultados de este trabajo aparecen publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Las estructuras resultantes son las primeras estructuras completas de la enzima humana y también las primeras de una PAH completa unida al BH4. La mayoría de las mutaciones asociadas a la PKU (más de 950 según las estadísticas disponibles sobre enfermedades neurotransmisoras pediátricas) conducen a conformaciones de la PAH disfuncionales y menos estables, más propensas a degradarse.

La propiedad estabilizadora de la molécula BH4 ha sido explotada clínicamente y es, hoy en día, la única opción de tratamiento disponible para la PKU, que ayuda a aproximadamente el 25% de los pacientes. El análisis estructural y funcional presentado ahora es importante, tanto para la comprensión del funcionamiento normal de la enzima, como para el desarrollo de nuevos tratamientos, más efectivos, contra la fenilcetonuria.

Dos décadas después de la publicación de las primeras estructuras parciales de fenilalanina hidroxilasa humana (HAP), se han obtenido los resultados de una colaboración exitosa a largo plazo entre los investigadores del Inst. Rocasolano (CSIC), la Universidad de Bergen en Noruega y en colaboración con el CNIO en España. Este trabajo ha sido dirigido por los profesores Juan A. Hermoso y Aurora Martínez con los investigadores postdoctorales Marte I. Flydal y Martín Alcorlo como primeros autores compartidos.

Referencia:

Marte Innselset Flydal, Martin Alcorlo, Fredrik Gullaksen Johannessen, Siseth Martinez-Caballero, Lars Skjærven, Rafael Fernandez-Leiro, Aurora Martinez, Juan A. Hermoso. The structure of full-length human phenylalanine hydroxylase in complex with tetrahydrobiopterin. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.1902639116.

 

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