Investigacion-oculto

Científicos del Instituto Rocasolano y del Instituto Max Planck en Göttingen, Alemania, han publicado una caracterización exhaustiva de la acción letal de una co-chaperona de Hsp90 en la patogénesis molecular del Alzheimer

La chaperona molecular Hsp90, extremadamente abundante y conservada, resulta crítica para el mantenimiento de la homeostasis celular y actualmente representa una diana terapéutica muy prometedora. Sorprendentemente, esta chaperona presenta una elevada promiscuidad y especificidad hacia sus proteínas “cliente” a través de un rígido control sometido por un largo número de co-chaperonas. A pesar del creciente conocimiento sobre la estructura de diferentes complejos formados por Hsp90 y sus co-chaperonas, las bases moleculares del reconocimiento de sus proteínas cliente y de los mecanismos de replegamiento llevados a cabo por los complejos Hsp90/co-chaperona se desconocen, impidiendo el desarrollo de compuestos terapéuticos más potentes o específicos contra esta molécula en cáncer o enfermedades neurodegenerativas.

Este trabajo describe la estructura en solución del complejo formado por Hsp90 humana y la co-chaperona FKBP51 así como su mecanismo de interacción. Además describe la estructura del complejo unido a la proteína desordenada Tau, relacionada con la enfermedad de Alzheimer. La PPIasa FKBP51, que está sobre-expresada en el cerebro envejecido y, más prominentemente, en el cerebro de Alzheimer, promueve la agregación tóxica de Tau in vivo. Este trabajo muestra que, en el complejo ternario Hsp90/FKBP51/Tau, la chaperona Hsp90 funciona como un andamio pasivo que une la PPIasa y atrapa múltiples conformaciones de la región rica en prolinas de Tau alrededor del bolsillo con actividad PPIasa de FKBP51. Este estudio define un modelo conceptual del reconocimiento de clientes por complejos dinámicos de Hsp90/co-chaperonas y proporciona una explicación mecanística plausible acerca del efecto pro-tóxico de este complejo en la enfermedad de Alzheimer.

Javier Oroz, quien recientemente se incorporó al Instituto de Química-Física Rocasolano, realizó este trabajo durante su postdoc en el laboratorio del Prof. Markus Zweckstetter en el Instituto Max Planck de Biofísica Química (Göttingen, Alemania).

Oroz, J., Chang, B.J., Wysoczanski, P., Lee, C.T., Pérez-Lara, Á., Chakraborty, P., Hofele, R.V., Baker, J.D., Blair, L.J., Biernat, J., Urlaub, H., Mandelkow, E., Dickey, C.A., Zweckstetter, M. Structure and pro-toxic mechanism of the human Hsp90/PPIase/Tau complex. Nature Communications (2018) 9 (1): 4532. doi: 10.1038/s41467-018-06880-0.

(PIE DE FIGURA): Este trabajo describe la estructura del conjunto de conformaciones de Tau (en amarillo y rojo) unida al complejo Hsp90/FKBP51 (en gris y azul, respectivamente). FKBP51 induce la muerte de neuronas de la zona CA3 del hipocampo mediante la agregación tóxica de Tau.