Investigadoras del IQFR han publicado en la revista J. Med. Chem. un estudio multidisciplinar que muestra a nivel atómico las claves para la regulación de la interacción entre las proteínas NCS-1 y Ric8a con pequeñas moléculas. Fruto del análisis estructural, se ha descubierto una nueva molécula con potencial terapéutico para el tratamiento del síndrome del X frágil.
La regulación de la función sináptica depende de la correcta interacción entre el sensor neuronal de Ca2+ NCS-1 y el factor intercambiador de guaninas Ric8a, siendo la interfaz de este complejo proteico diana para el diseño de moléculas terapéuticas para el tratamiento de sinaptopatías como el síndrome del X frágil (FXS). En un trabajo previo publicado en PNAS se descubrió el mecanismo por el que la fenotiazina FD44 es capaz de inhibir el complejo NCS-1/Ric8a y de esta manera, reducir el excesivo número de sinapsis y mejorar el aprendizaje asociativo en un modelo animal del FXS. En este trabajo publicado en J. Med. Chem., se han integrado estudios estructurales experimentales y computacionales para entender a nivel atómico el mecanismo de reconocimiento entre NCS-1 y FD44 y desentrañar las bases moleculares de su afinidad y de su especificidad, para de esta manera generar mejores moduladores sinápticos. Esto ha permitido la identificación de una nueva molécula, IGS-1.76, con propiedades tipo fármaco, que es capaz de inhibir eficientemente el complejo NCS-1/Ric8a y cuya afinidad por NCS-1 ha sido significativamente mejorada respecto a FD44. La estructura cristalográfica del complejo NCS-1/IGS-1.76 ha permitido demostrar que este nuevo inhibidor sigue el mismo mecanimo de acción que FD44, a pesar de que las moléculas son químicamente diferentes. Por todo ello, IGS-1.76 constitutuye un prometedor candidato para el tratamiento del FXS y sinaptopatías relacionadas tales como el autismo, la esquizofrenia y el síndrome de Rett.
Referencia:
Reference: Roca C, Martínez-González L, Daniel-Mozo M, Sastre J, Infantes L, Mansilla A, Chaves-Sanjuán A, González-Rubio JM, Gil C, Cañada J, Martínez A, *Sánchez-Barrena MJ and *Campillo NE (2018) Deciphering the inhibition of the neuronal calcium sensor 1 and the guanine exchange factor Ric8a with a small phenothiazine molecule for the rational generation of therapeutic synapse function regulators. Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00088.
