Investigacion-oculto

La transglicosidasa lítica Slt es crítica en el reciclaje de la pared bacteriana en Pseudomonas aeruginosa y en la resistencia a antibióticos. El estudio cristalográfico ha permitido conocer con detalle su mecanismo catalítico y la implicacion de Slt en resistencia.

Los antibióticos b-lactámicos, los más usados actualmente, bloquean la síntesis de la pared celular atacando directamente la supervivencia de la bacteria. La pared bacteriana está formada principalmente por una gigantesca macromolécula llamada peptidoglicano (PG) que está formada por largas cadenas de disacaridos de N-acetilglucosamina (NAG) y ácido N-acetilmurámico (NAM) entrecruzados con segmentos peptídicos. Los b-lactámicos inhiben el proceso de entrecruzamiento que se da entre los péptidos, provocando la acumulación de largos fragmentos de cadenas con formas aberrantes que conducen a la muerte de la bacteria. En Pseudomonas aeruginosa la transglicosilasa lítica Slt es esencial en la reparación de este daño de la pared y también en la activación del mecanismo de resistencia. En nuestro trabajo hemos determinado la estructura tridimensional de la enzima Slt sola y en presencia de distintos análogos de la pared e inhibidores. Nuestros resultados indican que Slt es capaz de degradar el PG a través de corte tanto endolítico (en el medio de la cadena) como exolítico (en un extremo). Explican también cómo Slt se une a esas cadenas aberrantes de PG mediante una larga garganta catalítica capaz de alojar hasta 10 unidades de NAG/NAM que, junto con ciertos residuos clave en el reconocimiento del péptido, acomodan al PG para su lisis. El mecanismo descubierto no tiene precedente y proporciona una imagen molecular de la respuesta bacteriana frente a los antibióticos b-lactámicos. Junto al equipo de Juan A. Hermoso en el Instituto de Química-Física Rocasolano, han colaborado investigadores de la Universidad de Notre Dame, Indiana (Estados Unidos).

Lee, M, Batuecas, M. T., Tomoshige, S., Domínguez-Gil, T., Mahasenan, K. V., Dik, D. A., Hesek, D., Millán, C., Usón, I., Lastochkin, E., Hermoso, J. A., Mobashery, S. Exolytic and Endolytic Turnover of Peptidoglycan by Lytic Transglycosylase Slt of Pseudomonas aeruginosaPNAS. DOI: 10.1073/pnas.1801298115