La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neuromuscular mortal que afecta a 2.800 personas en España, con dos nuevos casos diagnosticados cada día. Se han encontrado agregados anormales de la proteína "TDP-43" (proteína de respuesta transactiva de unión a ADN, de 43 kDa) en más del 95% de las neuronas motoras dañadas de estos enfermos. Dicha proteína está también relacionada con otras enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el Alzheimer y la degeneración lobular frontotemporal. La agregación de TDP-43 se atribuye a una pequeña región de la proteína rica en los aminoácidos asparragina y glutamina que se extiende desde los residuos 341 a 357. Sin embargo, se desconocía la conformación de este segmento y el mecanismo de formación de los agregados patológicos. Sobre la base de múltiples ensayos bioquímicos y biofísicos, investigadores del IQFR, en colaboración con científicos de la Universidad de Columbia (Nueva York), el Instituto Cajal (CSIC), IMDEA Nanociencia (CAM) y el Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología (Trieste, IT) han revelado que los motivos de horquilla beta de este segmento se ensamblan en una estructura de tipo amiloide con una morfología atípica de fibrillas. Asimismo, a partir de métodos computacionales, se propone un modelo estructural para el agregado cuasi-amiloide en el cual las horquillas beta de TDP-43 (341-357) se asocian con una novedosa topología paralela. Es probable que este modelo estructural avance nuestra comprensión del papel de la TDP-43 en las enfermedades neurodegenerativas y quizá ayude en la búsqueda de tratamientos.

M. Mompeán, R. Hervás, Y. Xu, T.H. Tran, C. Guarnaccia, E. Buratti, F. Baralle, L. Tong, M. Carrión-Vázquez, A.E. McDermott, D.V. Laurents
J. Phys. Chem. Letters, June 2015, doi: 10.1021/acs.jpclett.5b00918