IP3 3-kinasa es capaz de unir y fosforilar diferentes análogos de su sustrato, el IP3, evidenciando así nuevas capacidades biosintéticas. Este descubrimiento abre nuevas perspectivas en el campo del diseño de fármacos.
El Inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) es un segundo mensajero que se une a receptores específicos de IP3 (IP3R) en el retículo endoplásmico, desencadenando la liberación de Ca2+ intracelular. Las señales de Ca2+ cesan cuando el IP3 es metabolizado, entre otras, por la enzima IP3 3-quinasa (IP3K), que pertenece a la familia de las inositol polifosfato quinasas (IPKs). Esta enzima es muy específica, transformando exclusivamente el IP3 en Inositol 1,3,4,5-tetraquisfosfato (IP4). La actividad catalítica de IP3K es crucial para procesos como la memoria, el sistema inmunológico y la progresión tumoral, lo que la convierte en una diana atractiva para la investigación del cáncer.
En el Instituto de Química Física Blas Cabrera, hemos liderado un estudio sobre la IP3K en colaboración con el Prof. Barry V.L. Potter de la Universidad de Oxford y el Dr. Charles A. Brearley de la Universidad de East Anglia. Este estudio muestra que IP3K presenta una plasticidad que le confiere tolerancia a diferentes ligandos. Además, IP3K presenta actividad frente a ligandos inesperados, en particular frente a aquellos basados en carbohidratos, y aquellos que modifican la posición 3-reactiva, cambiando el hidroxilo secundario (CH-OH) a primario (CH-CH2-OH). Por tanto, hemos podido demostrar capacidades biosintéticas de IP3K más allá de su sustrato natural, el IP3, a pesar de ser una enzima muy especifica. Para lograrlo, hemos aprovechado el potencial de técnicas como cristalografía de rayos X, la síntesis química, HPLC y anisotropía de fluorescencia, entre otras.
Nuestros resultados nos permiten entender mejor a toda la familia de IPKs implicadas en la síntesis de inositol polifosfatos con múltiples funciones biológicas. Además, estos ayudarán al diseño de ligandos selectivos frente a las proteínas que unen IP3, abriendo nuevas vías para el desarrollo de terapias en diversos contextos biológicos, incluida la investigación del cáncer.
M. A. Márquez-Moñino, R. Ortega-García, H. Whitfield, A. M. Riley, L. Infantes, S.W. Garrett, M. L. Shipton, C.A. Brearley, B.V.L. Potter & B. González. “Substrate Promiscuity of inositol 1,4,5-trisphosphate kinase driven by structurally-modified ligands and active site plasticity” Nat. Commun., 2024, 15:1502
doi: 10.1038/s41467-024-45917-5
