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En sus 85 años de historia, la misión de nuestro instituto ha sido realizar una  investigación de excelencia en fisicoquímica fundamental y aplicada, contribuyendo a la formación de varias generaciones de  científicos del máximo nivel. La visión de nuestro instituto es ser una referencia internacional en investigación multidisciplinar enfocada a resolver los retos actuales de nuestra sociedad en ámbitos de salud, biotecnología, nuevos materiales y medioambiente.

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Participantes

Universidad de Barcelona (Departamento de Química Orgánica e Inorgánica)

Prof. Nuria Escaja, Prof. Raimundo Gargallo, Prof. Vicente Marchán y Prof. Jorge Robles

Instituto de Química Física Rocasolano

Prof. Carlos González

Resumen y objetivos

El objetivo de esta unidad asociada es el estudio de motivos estructurales de ácidos nucleicos involucrados en procesos biológicos y con potenciales aplicaciones en biomedicina, nanotecnología y biología sintética. Se estudiarán ácidos nucleicos naturales y modificados químicamente, así como sus propiedades de reconocimiento molecular.

La Unidad se compone de científicos del IQFR, expertos en Resonancia Magnética Nuclear (RMN), y de los departamentos de Química Orgánica y de Química Analítica de la Universidad de Barcelona, expertos en síntesis orgánica y multiples técnicas químico-físicas, tales como dicrosímo circular, espectroscopía de fluorescencia, calorimetría, etc.

Los objetivos fundamentales que se persiguen con esta Unidad Asociada son los siguientes:

  1. I-motifs involucrados en la organización de la cromatina centromérica. Recientemente hemos planteado la hipótesis de que algunas secuencias centroméricas son capaces de formar i-motifs diméricos y que la estructura resultante está involucrada en la arquitectura tridimensional del centrómero. Planeamos llevar a cabo estudios estructurales en secuencias centroméricas de diferentes organismos para confirmar esta hipótesis.
  2. Requisitos secuenciales para la formación del i-motif. Los requisitos de secuencia necesarios para la formación del i-motif no se conocen bien. Recientemente hemos observado que se pueden formar este tipo de estructuras en secuencias con muy pocas citosinas, a condición de que los pares C:C+ estén rodeados de los nucleótidos apropiados. Planeamos explorar el efecto de incorporar diferentes motivos estructurales en i-motifs (tétradas de surco menor, o pares no-canónicos) y explorar su efecto en la estructura y estabilidad.
  3. Efecto de modificaciones químicas en el i-motif y en otras estructuras no-canónicas. Planeamos introducir diferentes modificaciones químicas para estabilizar el i-motif con especial atención a su estabilización a pH neutro. También exploraremos la posibilidad de obtener derivados fluorescentes para la detección del i-motif in vivo.
    Por otro lado, continuaremos nuestros estudios sobre el efecto de modificaciones químicas en la modulación del plegamiento de ácidos nucleicos.
  4. Interruptores conformacionales basados en ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos son estructuras dinámicas. Ciertas secuencias pueden adoptar diferentes conformaciones dependiendo de las condiciones del entorno (contraiones, pH, etc). La introducción de modificaciones químicas puede permitir, además, controlar estos equilibrios dinámicos, lo que sería de gran utilidad en el diseño de sensores, liberación de fármacos y otros dispositivos a escala nanoscópica. Planteamos profundizar en el estudio de secuencias de oligonucleótidos con propensión a adoptar estructuras alternativas, con especial atención al efecto del pH sobre motivos paralelos, y en nuevas estrategias que permitan alterar estructura de manera controlada.
  5. Estructuras no-canónicas como dianas farmacológicas. Los diferentes motivos no canónicos presentan enormes diferencias estructurales entre ellos y también con el B-DNA. Planteamos aprovechar dichas diferencias para descubrir ligandos específicos de estas estructuras. En el caso concreto del i-motif, que puede estar involucrado en la formación del centrómero y aparece también en regiones promotoras de ciertos oncogenes (como BCL-2), sus ligandos pueden ser compuestos interesantes en quimioterapia contra el cáncer. No obstante, también planteamos continuar con nuestros estudios de complejos DNA-ligando y RNA-ligando en el contexto de otras estructuras no-canónicas (horquillas, G-quadruplex, etc...)

Propuesta científica

Nos proponemos llevar a cabo estos estudios a partir de dos aproximaciones: a) nuevos motivos estructurales de ácidos nucleicos como diana terapéutica, y b) ácidos nucleicos y sus derivados como potencial agente farmacológico y como “building block” en potenciales dispositivos a escala nanométrica.

En la primera aproximación, nos enfocaremos en el estudio de estructuras no-canónicas, diferentes de la doble hélice. Muchos fármacos, actualmente en uso, actúan mediante interacciones con la doble hélice del DNA. Su principal desventaja es su baja especificidad, lo que resulta en una alta toxicidad. La presencia en vivo de estructuras de DNA diferentes de la doble hélice abre la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos que interaccionen con el DNA de forma más específica y, por lo tanto, con menos efectos secundarios. Pretendemos estudiar diferentes estructuras, como horquillas, hélices triples (triplex), hélices cuádruples (quadruplex), etc, así como su interacción con pequeños ligandos.

Entre estas estructuras pondremos especial atención en el estudio del cuádruplex de guaninas (G-quadruplex) y el i-motif. La tendencia de las secuencias ricas en guaninas a formar G-quadruplex se conoce desde hace tiempo. Sin embargo, su existencia en vivo se ha demostrado sólo muy recientemente. El cuádruplex de guaninas es una diana antitumoral muy atractiva puesto que se encuentra en el DNA y RNA telomérico, así como en regiones promotoras de diversos oncogenes. También estudiaremos el llamado i-motif: una estructura tetracatenaria formada por la intercalación de pares de citosina hemiprotonados. Aunque la existencia de este motivo en vivo no se ha probado aún, creemos que tiene interés como diana terapéutica puesto que se ha observado en regiones promotoras de varios oncogenes y en secuencias teloméricas y centroméricas. Además, el i-motif puede ser un elemento estructural importante en futuros dispositivos a escala nanoscópica, como sensores de pH. Nos proponemos desarrollar modificaciones químicas que nos ayuden a esclarecer su función y existencia en vivo. La estabilización de este motivo estructural en un rango más amplio de condiciones experimentales nos permitirá, por un lado, la búsqueda de ligandos específicos y, por otro, abrirá las puertas a la realización de experimentos de proteómica y el desarrollo de anticuerpos.

Como segunda aproximación, nos centraremos en el estudio de oligonucleótidos con modificaciones químicas, con especial atención a aquellas que confieran propiedades especiales a los ácidos nucleicos, como resistencia a nucleasas, cambios conformacionales, o alteración de la estabilidad de diferentes motivos estructurales, etc. Algunas de las modificaciones tienen por objeto mejorar las propiedad de los oligonucleótidos resultantes en los procesos de reconocimiento de mRNA antisentido o de RNA de interferencia. Otras modificaciones tienen por objeto aplicaciones en nanotenología, como el desarrollo de sensores.

Actividades

Aparte de las actividades habituales de investigación, realizaremos reuniones frecuentes, seminarios conjuntos y estancias cortas de investigación, tanto de los investigadores séniors como del personal en formación en los respectivos laboratorios. Estas actividades se llevarán a cabo en la medida en que los presupuestos de cada grupo lo permitan.

Publicaciones conjuntas

2016-2017:

  1. B. Mir, I. Serrano, D. Buitrago, M. Orozco, N. Escaja, and C. González*. 2'- Prevalent sequences in the human genome can form mini i-motifs structures at physiological pH. J. Am Chem Soc., in press, 2017
  2. S. Benabou, A. Aviñó, S. Lyonnais, C. González, R. Eritja, and R. Gargallo. I-motif structures in long cytosine-rich sequences found upstream of the promoter region of the SMARCA4 gene. Biochimie., 140, 20-33, 2017
  3. B. Mir, X. Solés, C. González,* and N. Escaja*. The effect of the neutral cytidine protonated analogue pseudoisocytidine on the stability of i-motif structures. Sci. Rep., 7, 2772, 2017. doi: 10.1038/s41598-017-02723-y
  4. A. Aviñó, M. Dellafiore, R. Gargallo, C. González, A. M. Iribarren, J. Montserrat and R. Eritja.Stabilization of telomeric i-motif structures by (2'S)-2'-deoxy-2'-C-methyl-cytidine residues. ChemBioChem, 18, 1123-1128, 2017. doi:10.1002/cbic.201700112. (artículo destacado en la portada del revista, doi:10.1002/cbic.201700269)
  5. S. Benabou, M. Garavís, S. Lyonnais, R. Eritja, C. González and R. Gargallo. Understanding the effect of the nature of the nucleobase in the loops on the stability of the i-motif structure. Phys. Chem. Chem. Phys., 18, 7997-8004, 2016. doi:10.1039/C5CP07428B

 

2010-2015:

  1. A. Aviñó, E. Cubero, R. Gargallo, C. González, M. Orozco and R. Eritja. Structural Properties of G,T-Parallel Duplexes Carrying 8-Aminopurine Residues. JNA, 2010, Article ID 763658, 11 pages, 2010
  2. J. P. López-Alonso, M. A. Pardo-Cea, I. Gómez-Pinto, I. Fernández, A. Chakrabartty, E. Pedroso, C. González, and D. V. Laurents Putative One Pot Prebiotic Polypeptides with Ribonucleolytic Activity. Chemistry-A Eur. J. 16, 5314-5323, 2010, IF= 5.7 Artículo destacado de la revista (contraportada)
  3. J. Casals, J. Viladoms, E. Pedroso and C. González. Structure and stability of a dimeric G-quadruplex formed by cyclic oligonucleotides. JNA, 2010, Article ID 468017, 6 pages doi:10.4061/2010/4680172010
  4. J. Viladoms, N. Escaja, E. Pedroso and C. González. Self-association of cyclic oligonucleotides though G:T:G:T minor groove tetrads. Bioorg. Med. Chem. 18, 4067-4073, 2010. IF= 3.0
  5. F. Barragán, D. Carrion-Salip, I. Gómez-Pinto, A. González-Cantó, P.J. Sadler, R. de Llorens, V. Moreno, C. González, A. Massaguer, and V. Marchán. Somatostatin subtype-2 receptor targeted metal-based anticancer complexes. Bioconjugate Chem, 23 (9), 1838-1855, 2012. IF=4.8
  6. N. Escaja, J. Viladoms, M. Garavís, A. Villasante, E. Pedroso and C. González. A minimal i-motif stabilized by minor groove G:T:G:T tetrads Nucleic Acids Res, 40 (22), 11737-11747, 2012, doi: 10.1093/nar/gks911. IF = 8.8.
  7. N. Escaja, I. Gómez-Pinto, J. Viladoms, E. Pedroso and C. González. The effect of loop residues in four-stranded dimeric structures stabilized by minor groove tetrads Org Biomol Chem, 11 (29), 4804 - 4810, 2013, doi:10.1039/C3OB40741A. IF = 3.5
  8. S. Benabou, R. Ferreira, A. Aviñó, C. González, S. Lyonnais, M. Solà, R. Eritja, J. Jaumot, R. Gargallo. Solution equilibria of cytosine- and guanine-rich sequences near the promoter region of the n-myc gene that contain stable hairpins within lateral loops. BBA-General Subjects, 1840, 41-52, 2014. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.08.028. IF = 3.8
  9. S. Benabou, A. Aviñó, R. Eritja, C. González and R. Gargallo. Fundamental aspects of the nucleic acid i-motif structures. RSC Advances, 4, 26956–26980, 2014. doi:10.1039/C4RA02129K. IF = 3.7
  10. G. Artigas, P. López-Senín, C. González, N. Escaja, and V. Marchán. Ametantrone-based compounds as selective Tau pre-mRNA ligands. Org. Biomol. Chem., 13(2), 452-464, 2015. doi: 10.1039/C4OB01925C. IF = 3.5